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<p>蛋白質(zhì)激酶是人類最重要的一類酶，它是一種信號分子，調(diào)節(jié)幾乎所有的細胞活動，包括生長、細胞分裂和代謝。這些細胞通路的功能障礙會導致各種疾病，尤其是癌癥。</p> <p>&nbsp;</p> <p>識別參與細胞功能障礙和癌癥發(fā)展的蛋白激酶可以產(chǎn)生許多新的藥物靶點，但對于這些激酶中的絕大多數(shù)，科學家并不清楚它們參與了哪些細胞通路，或者它們的底物是什么。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;我們有很多癌癥基因組的測序數(shù)據(jù)，但我們?nèi)鄙俚氖菍Π┌Y信號通路和蛋白激酶激活狀態(tài)的大規(guī)模研究。如果我們有這些信息，我們就會對如何治療特定腫瘤有更好的想法，&rdquo;邁克爾&middot;亞菲說，他是麻省理工學院的大衛(wèi)&middot;h&middot;科赫科學教授，麻省理工學院精準癌癥醫(yī)學中心主任，麻省理工學院科赫綜合癌癥研究所的成員，也是這項新研究的高級作者之一。</p> <p>&nbsp;</p> <p>能靶向和控制的蛋白質(zhì)。這些信息可以幫助科學家破譯許多細胞信號通路，并幫助他們發(fā)現(xiàn)當細胞癌變或使用特定藥物治療時，這些通路發(fā)生了什么。</p> <p>&nbsp;</p> <p>哈佛醫(yī)學院和Dana Farber癌癥研究所的細胞生物學教授Lewis Cantley和耶魯醫(yī)學院藥理學副教授Benjamin Turk也是這篇論文的資深作者，這篇論文今天發(fā)表在《自然》雜志上。這篇論文的主要作者是威爾康奈爾醫(yī)學院的藥理學講師Jared Johnson和威爾康奈爾醫(yī)學院的研究生Tomer Yaron。</p> <p>&nbsp;</p> <p><span class="h1"><strong>&ldquo;羅塞塔石碑&rdquo;</strong></span></p> <p>&nbsp;</p> <p>人類基因組包括500多種蛋白激酶，它們通過標記一種被稱為磷酸基的化學修飾來激活或滅活其他蛋白質(zhì)。對于這些激酶中的大多數(shù)，它們所針對的蛋白質(zhì)是未知的，盡管對激酶如MEK和RAF的研究已經(jīng)產(chǎn)生了抑制這些激酶的新癌癥藥物，這兩種激酶都參與控制生長的細胞通路。</p> <p>&nbsp;</p> <p>為了確定癌細胞中調(diào)控異常的其他途徑，研究人員依靠使用質(zhì)譜的磷蛋白組學(一種根據(jù)分子質(zhì)量和電荷分離分子的技術)來發(fā)現(xiàn)癌細胞或健康細胞中磷酸化程度更高的蛋白質(zhì)。然而，到目前為止，還沒有簡單的方法來檢查質(zhì)譜數(shù)據(jù)，以確定哪些蛋白激酶負責磷酸化這些蛋白質(zhì)。正因為如此，這些蛋白質(zhì)在疾病中是如何被調(diào)節(jié)或失調(diào)的仍然是未知的。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;對于大多數(shù)被測量的磷酸肽，我們不知道它們在信號通路中的位置。我們沒有羅塞塔石碑，你可以用它來觀察這些肽，并說，這就是數(shù)據(jù)告訴我們的途徑，&rdquo;亞菲說。&ldquo;原因是，對于大多數(shù)蛋白激酶，我們不知道它們的底物是什么。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>25年前，在坎特利實驗室做博士后時，亞菲開始研究蛋白激酶在信號通路中的作用。不久之后，Turk加入了實驗室，從那以后，他們?nèi)齻€人在自己的研究小組中花了幾十年時間研究這些酶。</p> <p>&nbsp;</p> <p>亞菲說:&ldquo;這項合作始于25年前本和我在盧的實驗室時，現(xiàn)在終于真正走到了一起，這在很大程度上是由主要作者賈里德和托默所做的工作推動的。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>在這項研究中，研究人員分析了兩類激酶&mdash;&mdash;絲氨酸激酶和蘇氨酸激酶，它們約占人體蛋白質(zhì)激酶的85%&mdash;&mdash;基于他們將磷酸基置于何種結(jié)構基序上。</p> <p>&nbsp;</p> <p>通過Cantley和Turk之前創(chuàng)建的肽庫來尋找激酶相互作用的基序，研究人員測量了肽如何與所有已知的303種絲氨酸和蘇氨酸激酶相互作用。使用計算模型來分析他們觀察到的相互作用，研究人員能夠識別出能夠磷酸化人類細胞中已報道的90,000個已知磷酸化位點中的每一個的激酶，對于這兩類激酶。</p> <p>&nbsp;</p> <p>令他們驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)許多具有非常不同氨基酸序列的激酶已經(jīng)進化到可以結(jié)合并磷酸化其底物上的相同基序。他們還表明，他們研究的激酶中約有一半是針對三個主要基元類別中的一個，而剩下的一半是針對大約十幾個較小類別中的一個。</p> <p>&nbsp;</p> <p><span class="h1"><strong>解碼網(wǎng)絡</strong></span></p> <p>&nbsp;</p> <p>Yaffe說，這種新的激酶圖譜可以幫助研究人員識別正常細胞和癌細胞之間，或治療和未治療癌細胞之間的不同信號通路。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;這個激酶基序圖譜現(xiàn)在讓我們解碼信號網(wǎng)絡，&rdquo;他說。&ldquo;我們可以觀察所有這些磷酸化肽，并將它們映射到特定的激酶上。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>為了證明這種方法，研究人員分析了用一種抗癌藥物處理的細胞，這種藥物抑制了一種叫做Plk1的激酶，這種激酶調(diào)節(jié)細胞分裂。當他們分析磷酸化蛋白的表達時，他們發(fā)現(xiàn)許多受影響的蛋白都受到Plk1的控制，正如他們所預期的那樣。令他們驚訝的是，他們還發(fā)現(xiàn)這種治療增加了參與細胞對DNA損傷反應的兩種激酶的活性。</p> <p>&nbsp;</p> <p>Yaffe的實驗室現(xiàn)在有興趣使用這個圖譜，試圖找到其他驅(qū)動癌癥發(fā)展的功能失調(diào)的信號通路，特別是在某些類型的癌癥中，還沒有發(fā)現(xiàn)遺傳驅(qū)動因素。</p> <p>&nbsp;</p> <p>他說:&ldquo;我們現(xiàn)在可以利用磷蛋白組學來判斷，也許在這個病人的腫瘤中，這些通路上調(diào)或下調(diào)。&rdquo;&ldquo;它很可能會確定在不明顯的遺傳因素導致癌癥的情況下導致癌癥的信號通路。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>這項研究由白血病和淋巴瘤協(xié)會、美國國立衛(wèi)生研究院、英國癌癥研究所、腦瘤慈善機構、查爾斯和瑪喬麗&middot;霍洛威基金會、麻省理工學院精準癌癥醫(yī)學中心以及美國國家癌癥研究所的科赫研究所支持(核心)資助。</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學態(tài)度觀點。</p> </blockquote>